AG "Perinatale Programmierung"
Die Arbeitsgruppe "Perinatale Programmierung" führt Studien zur fetalen und neonatalen Prägung der langfristigen Gesundheit bzw. von Krankheitsrisiken des Kindes durch.
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Forschungskonzept
Nach Günter Dörner(1929-2018) können v. a. Hormone, in Interaktion mit der genetischen Matrix, während kritischer Entwicklungsphasen des Organismus konzentrationsabhängig die Differenzierung und Reifung ihrer eigenen zentralen Regler kodeterminieren. Sie können daher in anormalen Konzentrationen auch als quasi endogene, „funktionelle Teratogene“ zur lebenslangen Fehlorganisation ihrer eigenen kybernetischen Regelungssysteme führen, was wiederum mit permanenten Fehlfunktionen der zu regelnden Lebensprozesse einhergehen kann. Eine solche hormonabhängige ‘funktionelle Teratogenese‘ (’perinatale Fehlprogrammierung’) kann durch Alterationen der fetalen (intrauterinen) und/oder frühpostnatalen Umwelt- und Entwicklungsbedingungen induziert werden, da Hormone als endogene Effektoren entscheidende Mediatorfunktion zwischen der Umwelt und dem genetischen Material wahrnehmen.
Es stellt sich im Sinne einer Überprüfung und Erweiterung dieses originären Gesamtkonzeptes exemplarisch die Frage, ob dieses entwicklungsbiologische Grundprinzip auch Bedeutung für die Ontogenese und lebenslange Funktion von Regelsystemen des Körpergewichtes, der Nahrungsaufnahme und/oder des Stoffwechsels besitzen könnte und wie dies ggf. mechanistisch, v.a. epigenetisch vermittelt wird.
Vor diesem Hintergrund waren und sind paradigmatische Schwerpunkte unserer Forschungstätigkeit epidemiologische, klinische und komplementäre experimentelle Studien zur Bedeutung pränatal anormaler Ernährungsbedingungen, intrauteriner Stressbelastungen (inkl. relevanter Medikation) und assoziierter hormoneller Alterationen während kritischer fetaler und neonataler Entwicklungsphasen für die ‘Programmierung‘ und lebenslange Funktionsweise neuro-endokriner Regelsysteme, v.a. von Nahrungsaufnahme, Körpergewicht und Stoffwechsel.
Aktueller Forschungsschwerpunkt
Bedeutung einer fetalen und frühpostnatalen Fehlernährung (insbesondere Über- und Unterernährung, mütterliche Hyperglykämie, plazentare Minderperfusion, glukokortikoid- und stressbedingte Wachstumsrestriktion) als potentiell prädisponierende, ’prägende’ Risikofaktoren einer permanent erhöhten Adipositas- und Diabetesdisposition, langfristig gestörter Stressvulnerabilität, assoziierter allgemeiner Entwicklungsdefizite und deren möglicher Prävention.
Aktuelle Arbeitshypothesen
- Fetale und/oder neonatale Hyperglykämie / Hyperinsulinämie / Hyperleptinämie (v. a. infolge Übergewicht, Überernährung und/oder Diabetes in graviditate) führen zu perinatal erworbener, persistierender Fehlorganisation/Fehlfunktion hypothalamischer Regelzentren und komplexer, kybernetischer Regelsysteme des Körpergewichtes, der Nahrungsaufnahme und des Stoffwechsels (z.B. dauerhaft erhöhte Expression orexigener Neuropeptide/supprimierte Expression anorexigener Neuropeptide; hypothalamische Leptin- und/oder Insulinresistenz) und infolgedessen zu permanenter, lebenslang erhöhter Adipositas- und Diabetesdisposition.
- Im Rahmen der materno-fetalen Adaptationsprozesse hat die Plazenta sowohl als vermittelndes als auch eigenständiges, endokrines Organ entscheidenden Einfluss auf die fetale Entwicklung. Maternale ’Stressexposition’ (nutritiv, psychisch, medikamentös) beeinflusst jedoch maßgeblich die plazentare Wachstumshormonsekretion, die Transportkapazität der Plazenta sowie die plazentare Perfusion, mit der Konsequenz einer Beeinträchtigung des fetalen Wachstums, fetaler Reifungs- und Selbstorganisationsprozesse und damit langfristiger Gesundheitsrisiken des betroffenen Kindes.
Aktuelle Arbeits- und Forschungsgegenstände
- Klinische und epidemiologische Untersuchungen zur Bedeutung familiärer, perikonzeptioneller, intrauteriner, peri- und frühpostnataler und hierbei insbesondere metabolischer, nutritiver, anthropometrischer und hormoneller Fetal- und Neonatalparameter für die allgemeine und v. a. die Stoffwechsel- und Körpergewichtsentwicklung bei über 500 Kindern diabetischer Mütter (Gestationsdiabetes, Typ 2-Diabetes, Typ 1-Diabetes) in zwei unabhängigen, prospektiven Kohorten (’Kaulsdorf Cohort Study (KCS)’; ’Diabetic Colostrum Study (DCS)’).
- Meta-Analysen zum Gesamtkomplex perinataler Programmierung, mit besonderem Schwerpunkt zu Langzeiteffekten von Geburtsgewicht, maternaler und neonataler Ernährung auf das spätere adipogene, atherogene und diabetogene Risiko.
- Morphologische, morphometrische, neurochemische, proteinanalytische, molekular-genetische und neuroelektrophysiologische Untersuchungen hypothalamischer Kerngebiete bei neugeborenen und adulten Nachkommen perikonzeptionell und/oder in graviditate überernährter und/oder gestationsdiabetischer Mutterratten und ebenso bei intrauterin mangelernährten und/oder frühpostnatal überernährten Ratten, sowie bei pränatal glukosebehandelten Hühnerembryonen (geschlossenes Modellsystem Vogelembryo); korrelative systemphysiologische Charakterisierung ihres perinatal ’erworbenen’ Phänotypus.
- Neuromorphometrische, neurochemische und insbesondere neurogenetische (epigenomische) Untersuchungen von Parametern einer hypothalamischen und/oder peripheren Insulin- und/oder Leptinresistenz in den o.g. Experimentalmodellen.
- Klinisch-prospektive, epidemiologische und tierexperimentelle Untersuchungen zu den Auswirkungen maternaler Glukokortikoidgaben bzw. pränataler Stressexposition auf die plazentare Funktion sowie die konsekutive fetale und postnatale Entwicklung im Tiermodell (Schaf) als auch beim Menschen.
Projekte und Kooperationspartner
Hinweis:
Alle genannten Forschungsansätze wurden und werden kontinuierlich durch die DFG im Rahmen verschiedener Forschungsprojekte gefördert.
Drittmittelprojekte
2020-2023
DFG-Einzelprojekt (FKZ: BR 2925/11-1 und SCHW 1946/2-1)
Titel: “Einfluss der Uterotomienahttechnik beim Kaiserschnitt auf die Uteruswandstabilität in Folgeschwangerschaften”
Projektleiter: Th. Braun, A. Schwickert
2019-2022
DFG-Einzelprojekt (FKZ: BR 2925/10-1 und PL 241/16-1)
Titel: “Maternales Übergewicht während der Schwangerschaft (MODP) und perinatale Programmierung - Auswirkungen auf die plazentare Funktion und die Rolle der plazentaren Glukokortikoidrezeptoren”
Projektleiter: Th. Braun, A. Plagemann
2015
Einzelprojekt der Stiftung für das behinderte Kind
Titel: “Twin Follow Up Study: Umfrage zu den dosisabhängigen Effekten der antenatalen Lungenreifeinduktion mit Betamethason auf die Langzeitentwicklung bei Zwillingen”
Projektleiter: Th. Braun
2010-2014
DFG-Teilprojekt (GRK 1208/2)
Titel: “Hormonal regulation of energy metabolism, body weight and growth”
TP9: “Epigenetic regulation of body weight and metabolism”
Projektleiter: A. Plagemann
2011-2013
Einzelprojekt des Institutes Danone für Ernährung (Stiftung)
Titel: “Perinatale Ernährung und epigenetische Programmierung der Körpergewichtsregulation“
Projektleiter: A. Plagemann
2010-2016
DFG-Einzelprojekt (FKZ: BR 2925/3-1, 3-2 und 3-3)
Titel: “Plazentare Prägung – Auswirkungen maternaler Dexamethason-Therapie in der Frühschwangerschaft auf die Plazenta und das fetale Wachstum am Tiermodell“
Projektleiter: Th. Braun
2007-2013
DFG-Einzelprojekt (FKZ: PL 241/6-1)
Titel: “Der Vogelembryo als Modell epigenetischer pränataler Fehlprogrammierung am Beispiel des Gestationsdiabetes"
Projektleiter: A. Plagemann
2010
DFG-Einzelprojekt (FKZ: PL 241/7-1)
Titel: “Perinatal Programming – The State of the Art“
Projektleiter: A. Plagemann
2007-2010
DFG-Einzelprojekt (FKZ: PL 241/5-1)
Titel: “Fuel-mediated functional teratogenesis in offspring of diabetic mothers: Role of the neonatal period”
Projektleiter: A. Plagemann
2006-2007
Einzelprojekt der Bundesanstalt für Landwirtschaft und Ernährung (05HS038)Titel: “Ernährungsbericht der Bundesregierung 2008: Kapitel 7 ’Ernährung und frühkindliche Prägung/Akzeleration’”
Projektleiter: A. Plagemann
2006
Einzelprojekt der Sonnenfeld-Stiftung
Titel: “Mechanismen perinataler „Fehlprogrammierung“ infolge Überernährung während kritischer Entwicklungsphasen”
Projektleiter: A. Plagemann
2005-2010
DFG-Teilprojekt (GRK 1208/1)
Titel: “Hormonal regulation of energy metabolism, body weight and growth”
TP 5: “Long-term impact of maternal endocrinopathies during breast feeding on growth and obesity risk in the offspring”
Projektleiter: Th. Harder, A. Plagemann
2004-2009
DFG-Einzelprojekte (FKZ: PL 241/4-1 und PL 241/4-2)
Titel: “Mechanismen perinataler „Fehlprogrammierung“ infolge Überernährung während kritischer Entwicklungsphasen”
Projektleiter: A. Plagemann
2004-2007
DFG-Einzelprojekt (FKZ: BR2925/1-1))
Titel: “Auswirkungen von perikonzeptioneller Unterernährung und von exogenem Glukokorticoid auf die fetale endokrine Achse: Frühgeburtlichkeit und fetale Prägung.”
Projektleiter: Th. Braun
2003-2007
DFG-Einzelprojekte (FKZ: PL 241/3-1 und PL 241/3-2)
Titel: “Bedeutung frühpostnataler Überernährung und maternaler Deprivation (Stressexposition) in der Ätiopathogenese des „small-baby-syndrome”
Projektleiter: A. Plagemann
2002-2006
DFG-EP (FKZ: PL 241/3-1,3-2): "Bedeutung frühpostnataler Überernährung und maternaler Deprivation (Stressexposition) in der Ätiopathogenese des "small-baby-syndrome"
Projektleiter: A. Plagemann
Projekte bis 2003
2002-2003
EP der Deutschen Diabetes-Stiftung: "Bedeutung der Säuglingsernährung für die neuropsychologische und psychomotorische Entwicklung von Nachkommen diabetischer Mütter"
2000-2002
DFG-EP (FKZ: PL 241/1-3): "Bedeutung hypothalamischer Kerngebiete für permanente Störungen der Körpergewichts- und Stoffwechselregulation infolge mütterlicher Gestationshyperglykämie"
2000-2001
EP der Deutschen Diabetes-Stiftung: "Einfluß der Qualität der intragraviden Stoffwechselführung von schwangeren Diabetikerinnen auf das kindliche Adipositas- und Diabetesrisiko der Nachkommen"
1999-2000
EP Institut Danone für Ernährung e.V.: "Bedeutung der Säuglingsernährung in einer Risikopopulation für Adipositas im Kindes- und Jugendalter: Epidemiologisch-klinische und experimentelle Studien"
1996 – 1999
DFG-EP (FKZ: PL 241/1-1): "Bedeutung hypothalamischer Kerngebiete für permanente Störungen der Körpergewichts- und Stoffwechselregulation infolge fetaler Malnutrition"
1998 – 2000
TP in BMBF-FSP (NBL-2; FKZ: 01 ZZ 9511): "Ontogenese CCKerger und katecholaminerger Regelzentren des Hypothalamus neonatal überernährter Ratten"
1995 – 1998
TP in BMBF-FSP (NBL-2; FKZ: 01 ZZ 9511): "Die Bedeutung des CCK-ergen Systems für die neuroendokrine Teratogenese permanenter Störungen der Nahrungsaufnahme und der Körpergewichtsregulation infolge perinataler Fehlernährung"
1994 – 1995
TP in BMFT-FSP (NBL-1; FKZ: 01 ZZ 9101): "Untersuchungen zur Bedeutung des CCK-ergen Systems bei der neuroendokrinen Teratogenese einer Hyperphagie und Adipositas"
1992 – 1994
TP in BMFT-FSP ( NBL-1; FKZ: 01 ZZ 9101): "Untersuchungen zur neuroendokrinen Teratogenese und möglichen Prävention eines lebenslang erhöhten Diabetes- und Adipositasrisikos"
1992 – 1995
TP im Sfb 174 der DFG: "Ontogenetische Wechselwirkungen zwischen neuroendokrinem System (NES) und Immunsystem (IS): II - Insulin als endogenes Teratogen?"
Arbeits-und Kooperationspartner
- Klinik(en) für Geburtsmedizin, CVK, Charité – Universitätsmedizin Berlin
(W. Henrich, J.W. Dudenhausen, E. Beinder, R. L. Bergmann, K. E. Bergmann, K. J. Bühling, I. Fuchs, C. Klapp, St. Verlohren, Schwestern und Hebammen der Stationen 37 und 38) - Klinik für Neonatologie, CVK, Charité – Universitätsmedizin Berlin
(A. Loui, E. Eilers, M. Obladen, Ch. Bührer) - Institut für Neurophysiologie, CCM, Charité – Universitätsmedizin Berlin
(H. Davidowa, U. Heinemann) - Institut für Biologie, AG ’Perinatale Anpassung’, Humboldt-Universität zu Berlin
(B. Tzschentke) - Max-Planck-Institut für Physiologische und Klinische Forschung (W. G. Kerckhoff-Institut), Bad Nauheim
(I. Schmidt, E. Simon) - Institut für Medizinische Genetik, CVK, Charité – Universitätsmedizin Berlin
(H. Peters, St. Mundlos) - Beteiligte Kliniken und Institute im Graduiertenkolleg GRK 1208 der DFG
Institut für Experimentelle Endokrinologie, CCM (L. Schomburg, J. Köhrle)
Institut für Pädiatrische Endokrinologie, CVK (H. Krude, A. Grüters, H. Biebermann)
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, CCM (C. Strasburger)
Medizinische Klinik IV, CBF (A. Pfeiffer, J. Spranger)
Deutsches Institut für Ernährungsforschung, Potsdam-Rehbrücke (A. Schürmann)
Institut für Nutztierwissenschaften, HUB (G. Brockmann) - Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Universitätsspital Bern, Schweiz
(B. Tutschek) - Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe der Universität Leuven, Belgien
(L. Aerts, A. Van Assche) - Division of Reproductive Health, Endocrinology and Development, King’s College London, UK
(L. Poston) - Depts of Physiology, Ob/Gyn and Medicine University of Toronto, Kanada
Adjunct Professor, Simon Fraser University, University of British Columbia, University of Western Australia
(J. R. J. Challis) - School of Women’s and Infant’s Health, King Edwards Memorial Hospital Western Australia
(J. P. Newnham) - Department of Gynecology and Obstetrics, The University of Liege, Belgien
(F. Chantraine) - Dept of Biochemistry and Biomedical Sciences, Depts of OB/GYN and Pediatrics, McMaster University, Kanada
The Liggins Institute, University of Auckland, Neuseeland
(D. M. Sloboda) - Institut für Medizinische Psychologie, CCM, Charité – Universitätsmedizin Berlin
(S. Entringer)
